Hai năm trôi qua, kể từ khi Cloud Strife sử dụng năng lượng "Dòng sinh mệnh" để ngăn chặn sự huỷ diệt của Jenova, những mầm mống hủy diệt và bệnh tật của Jenova vẫn còn ảnh hưởng đến những đứa trẻ sống tại khu vực tập đoàn Shinra. Thêm vào đó, thế hệ tiếp theo của Cloud với đại diện là Kajah, muốn kế thừa ý nguyện của Jenova là hủy diệt toàn bộ sự sống trên hành tinh. Trong khi đó, Cloud lại tiếp tục lạc hướng trên con đường tìm ra con người thật của mình. Đồng thời, mầm mống phá hoại của Jenova trong người anh vẫn chưa hoàn toàn bị mất đi và cái chết của Aeris, đã bào mòn ý chí chiến đấu trong anh. Nhưng vì sinh mạng của những đứa trẻ vô tội và cũng vì bảo vệ cho những người mà mình thương yêu, Cloud buộc phải cầm kiếm chiến đấu...